联合抗制胜录病原疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病者外周血当中的病原载存量进而更大程度上延缓性病病者的寿命，但HIV-1拉入瓦（latent reservoir）的实际上使得病原在庞大的用药疗程压力下仍方才持续病毒感染（persistence），所以如何彻底扫除HIV-1拉入瓦已成为意味著治愈性病的首要障碍。近年来研究者工作人员致力于HIV-1特殊开放性治愈（functional cure）的原理，旨在通过不同途径逐步减小并事与愿违扫除精子病原拉入瓦，从而使得病者在当中断cART后，病原载存量能获取长期掌控而不牵涉到好似。这其当中最具创造力的原理之一叫作“shock and kill”，即通过开发和理应用高效更高毒的拉入制胜因子（latency reversing agents， LRAs）触发拉入瓦细胞膜当中的HIV-1前病原（provirus），使得有规律状态的拉入瓦细胞膜能够再次大存量复制病原，来使致细胞膜出血效理应（cytopathic effects， CPEs）及抗体这样的话事与愿违方才伤并扫除。
然而，研究者找到被获得欣慰的LRAs虽然能在体外和精子直接触发拉入的HIV-1，但拉入瓦细胞膜并没能获取下降。换言之，普通人依靠LRAs以减小拉入瓦的作法而实际上观点和/或理应用上的不足。便的研究者找到，HIV-1拉入病毒感染的细胞膜实际上一套特有的系统以反抗近战，从而有利于了病原拉入瓦的实际上。因此，寻求HIV-1如何介导细胞膜途径以减更高其活过开放性（viability），以及如何冲破此种介导，对于促使冗余“shock and kill”特殊开放性治愈作法而至关举足轻重。
近日，Science Advances因特网发表了American密西西比州立大学Wexner医学当中心Jian Zhu系主任开发团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一所写 Dawei Zhou）。研究者找到，细胞膜活过及细胞膜周期介导激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1不稳固拉入病毒感染细胞膜以免受近战起着不可或缺介导作用。
作为细胞膜有丝分裂举足轻重的“哨点”原子（checkpoint），PLK1在非分裂细胞膜当中的功能，尤其是作准备介导细胞膜活过与抗不可制胜方面同样引人关注。Jian Zhu开发团队找到，HIV-1通过初始病毒感染（de novo infection）和拉入触发（reactivation from latency）两种病原复制作法除此以外能显着减更高PLK1在HIV-1天然靶细胞膜——原代CD4+ T细胞膜当中PLK1的细胞内表达出来存量，同时找到HIV-1 Nef细胞内作准备了PLK1的细胞内回落。研究者工作人员促使揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）瞬时途径回落PLK1的细胞内水平。在此便研究者证明，HIV-1介导的PLK1细胞内水平减更高在在促进了细胞内的SUMO转化（SUMOylation），同时抑制了IL-转化（ubiquitination）以及细胞内酶复合体（proteasome）作准备的降解。SUMO转化PLK1牵涉到入核并在核内聚集地，有利于并减更高细胞内水平的同时也增强了细胞膜活过瞬时（cell survival signaling）。
在此为基础，研究者工作人员找到通过用药酪氨酸PLK1以及一声更高PLK1表达出来除此以外能直接促进HIV-1正向的细胞膜死亡，而在缺失HIV-1复制的细胞膜里，PLK1的酪氨酸与一声更高除此以外未造成明显细胞膜死亡。此结果说明PLK1的实际上促使了HIV-1复制所诱发的CPEs，而冲破此种促使，病原方才直接地正向细胞膜近战。促使的研究者说明，来使LRAs以触发拉入的HIV-1，PLK1的用药酪氨酸能够明显下降HIV-1阳开放性病者外周血有规律CD4+ T细胞膜（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入瓦的主要据点）当中病原拉入瓦的容存量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1作准备减更高拉入细胞膜生存开放性，反抗细胞膜死亡，有利于拉入瓦方面起着举足轻重的介导作用，而酪氨酸PLK1则可直接来使于HIV-1拉入瓦细胞膜的扫除，这对今后促使描绘出HIV-1特殊开放性治愈研究者起着了积极的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌病原（oncovirus），但性病病者由于抗体缺陷，不免诱发消除一大性病表述开放性前列腺癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡桑尼遗传性（Kaposi sarcoma， KS）、原发开放性当中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及最主要肺癌（lung cancer）、肝癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非性病表述前列腺癌（non-ADCs， NADCs）。研究者找到绝大部分上述前列腺癌伴随有PLK1的异常回落，而PLK1直到现在已作为举足轻重的前列腺癌疗程靶点来展开类似物合作开发和临床研究干预。因此，本研究者的另一个亮点在于揭示了对于性病病者，联合PLK1类似物与cART展开疗程的潜在可行开放性与举足轻重意义。很好但会PLK1类似物一方面能够冲破HIV-1拉入细胞膜反抗近战的固有系统，来使于拉入瓦细胞膜的扫除，另一方面也会遏制前列腺癌的缓和与蔓延，起着一箭双雕之解热。因此，今后的研究者理应着眼于精子物理及临床研究测试（clinical trials），评估PLK1类似物与cART联合用到的系统开放性。
American密西西比州立大学Wexner医学当中心病理；也Jian Zhu系主任为本文通讯所写。芝加哥大学研究者员Dawei Zhou为本文第一所写。马萨诸塞大学纽约所学校Wei Zhang，哈佛该大学丹娜—法伯前列腺癌研究者所Jun Qi以及提在（布里斯托尔）生物医学研究者院Jay Bradner作准备合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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