卵巢癌患者蛋白质检测策略

ESMO发布的Ⅲ期临床PAOLA-1学术研究的抽样不仅证实了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）伊娃茹是联合贝伐珠单抗的方案可运用于乳癌病征前沿持续病人，两个预先指定的亚第一组系统性[分别基于BRCAm静止状态和共同点重第一组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）静止状态]的感染性结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”融入大家的注意范围。为此，我们将通过洞察PARPi的用药起到反应机理，看BRCA酶质与HRD的联系。混合近期的临床抽样系统性HRD涉及样品的具体运用于和临床经济效益。程玺 教授，复旦大学第二医院仆产科主任外科医生 教授，上海防癌创亦会仆产科分亦会副主席，南京市外科医生创亦会仆生物学外科医生分亦会副主席 ，南京市医学亦会仆产科机械工程副主席亦会青年副主席，南京市医学亦会涉外医疗学术研究亦会青年副主席，该协会仆产科创亦会（IGCS）创亦会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2酶质知道到PARPi的起到反应机理PARP是修整DNA单链受损的关键因素酵素，当PARP抑制剂选择性抑制PARP酵素介导的DNA单链受损修整种系统时，未曾修整的DNA单链受损在DNA解码时将转换成为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则一般来说缺少两个种系统开展修整，1）共同点重第一组（homologous recombination，HR）种系统；2）非共同点前端修整种系统。相较于后者，HR种系统由于运用于的是**基因上相关联的未曾受损脱氧核糖核酸作为模板开展精准解码，从而是一个微控制器的修整种系统，DSBs可以高效准确地获取修整。位于17号基因的BRCA1酶质和13号基因的BRCA2酶质，它们编码的BRCA是HR种系统中都的关键因素酶之一，BRCA酶机制的缺陷亦会加剧HR种系统能够也就是知道运行，其中都BRCA1/2酶质则是引起BRCA酶机制缺陷从而加剧HR种系统机制受损的类似于原因。BRCA1/2酶质的细胞核亦会启用非共同点前端修整系统，这一种系统是细胞核面临安全措施时换用的应急措施，运用于非共同点DNA迅速地将DSBs修整，从而阻止全面的伤害。这种排外的方法，由于换用非共同点DNA修整，加剧大量的酶质修整严重错误，重大损失能够获取有用修整，严重错误大幅地积累，终于加剧诱发。PARPi可通过这种协同无故起到对BRCA酶质缺陷的乳癌病征发挥高效的防癌起到，我们将这样的起到系统称为“协同无故”。PARPi在BRCA1/2酶质病征中都的在多项学术研究中都被证实。其中都引起最大轰动的是SOLO1学术研究，这是第一项评分PARPi（伊娃茹是）运用于携带BRCA1/2酶质的中后期乳癌含钯化疗后前沿持续病人的随机、双盲、口服相异的该协会多中都心的大型Ⅲ期临床学术研究，其中都BRCA1/2酶质作为学术研究入第一组的标准之一起到了有用抽样病征的起到。共有391则有中后期乳癌、输卵管癌和病症皮下癌病征按照2∶1的比则有分别接受伊娃茹是和口服的病人。接受病人3年时伊娃茹是第一组中都仍有60%的病征未曾时有发生结核病成效，口服第一组中都的比则有为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个月初时，伊娃茹是第一组仍有超过一半的病征未曾发作，相父子关系统性分析中都位无成效生存期（PFS）相比较口服第一组缩短36个月初。2.从BRCA酶质到HRD的跨越早在1990s就注意到BRCA与遗传性乳腺癌和乳癌的家族发病风险涉及，之后的10多年的学术研究即使如此确立了BRCA在细胞核分化现实生活中都对于维护基因的形态和平稳性的关键性起到。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2酶质酶质的病征表现出的能够通过有用的HR路中来修整DSBs的静止状态。然而随着学术研究的深入我们注意到HR路中中都其他酶质的酶质、表观遗传的转变乃至一些现今能够确认的反应机理值得注意亦会加剧HRD，普遍存在HRD的细胞核将能够也就是知道修整DNA的受损，终于表现为遗传物质形态和生产量的不平稳。2019年在ESMO大亦会上确认的Ⅲ期临床PAOLA-1的学术研究调查结果，前沿换用贝伐珠单抗开展持续病人加用伊娃茹是将不同寻常增加中后期乳癌病征（ITT老年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚第一组系统性清高示在第一组织起来BRCA酶质（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD感染性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚第一组中都较之于贝伐珠单抗单药持续病人，贝伐珠单抗联合伊娃茹是第一组的老年人PFS受益更轻微。此外，老年人抽样的系统性清高示在806名患者中都HRD感染性（PALOLA-1运用于的是 Myriad新公司的酶质瘢痕样品试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD感染性）的病征有387则有（占总老年人48%），其中都第一组织起来BRCA1/2为酶质（tBRCAm）的病征有235则有（占总老年人29%），HRD感染性的非第一组织起来BRCA1/2酶质（non-tBRCAm）的病征有152则有（占总老年人19%）。即通过样品HRD加剧的酶质不平稳性可必要分析额外近20%的病征，从PARPi中都不同寻常受益的病征可从20%的BRCAm老年人到50%的HRD老年人。的大发布的另一项Ⅲ期随机、双盲、口服相异临床PRIMA的学术研究结果值得注意纳入了针对HRD亚第一组的系统性。通过Myraid新公司的My Choice HRD test知道明病征普遍存在HRD的乳癌老年人中都，携带BRCA1/2酶质的病征接受尼拉茹是的中都位PFS为22.1个月初，运用于口服的老年人中都位PFS为10.9个月初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未曾时有发生酶质的HRD病征接受尼拉茹是病人的PFS为19.6个月初，口服第一组为8.2个月初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1老年人系统性结果基本一致，PRIMA学术研究终于入第一组的733则有病征计373则有（50.9%）病征普遍存在HRD。3. 审计共同点重第一组修整缺陷的生物标记物BRCA1/2酶质的酶质以及病征对钯类用药的持续性可出乎意料分析PARPi病人恰当的老年人。此外，还可系统性HR路中中都涉及酶质的酶质实现分析PARPi的用意。2019年ASCO上发布的Ⅱ期临床TOPARP-B的学术研究抽样提示HR路中中都除BRCA1/2均，几个关键因素酶质如ATM、CDK12和PALB2值得注意可不同程度分析乳腺癌去势抵抗型癌（mCRPC）病征对PARPi的立体化。2019年ESMO上确认的Ⅲ期临床PROfound学术研究抽样清高示携带BRCA1/2或ATM酶质的mCRPC病征，PARPi伊娃茹是与恩杂鲁胺或阿比特龙相比较，主要学术研究终点MRI无成效生存期不同寻常增加（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型酶质酶质的系统性中都，清高示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等酶质都也许与伊娃茹是缩短PFS的涉及。有学术研究清高示，通过样品共同点重第一组波形路中中都各涉及酶质的酶质，可样品出大近30%的胚系共同点重第一组酶质酶质（HRRm）。上述写到的通过样品上游酶质酶质或者捕捉到病征对钯类用药的恰当度来知道明病征是否普遍存在HRD均，另一种被称之为酶质瘢痕样品的方法可运用于审计HRD加剧酶质不平稳的严重程度来分析病征对PARPi的。酶质瘢痕样品主要包括三种体系结构：微阵列比较遗传物质性状（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸多态性的高通量系统性，以及基于酶质特性的高通量系统性（mutational signatures）。现今应运用于临床学术研究的两种酶质瘢痕样品试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）除此均为通过基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的高通量系统性。Myraid新公司的myChoice HRD和Foundation新公司的FoundationFocusCDxBRCALOH除此均是通过近似值遗传物质中都的基因异常来对遗传物质的不平稳程度开展审计，相似之处在于各自的算法。Myraid新公司的myChoice HRD通过系统性基因的3种异常——核苷酸的表型不最大限度（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），近似值LOH、TAI、LST三个基准在抽样中都再次出现的生产量，≥42分界定为HRD感染性。Foundation新公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过系统性基因杂合性丢失占整个遗传物质的比则有，≥16% LOH 界定为HRD感染性。需要表明的是无论是Myraid还是Foundation，上述写到各自的酶质瘢痕近似值结果除此均需混合BRCA1/2酶质的酶质静止状态，终于给出针对HRD静止状态的审计。另外我们必须注意到即便运用于酶质瘢痕样品来审计遗传物质的静止状态也并非能够几乎分析病征对于PARPi的持续性。有关BRCA1/2的回复酶质或者二次酶质则合理化了抽样的时效性对于聘请分析用药的关键性意义。有学术研究报道所有时有发生钯耐药乳癌病征有差不多一半的比则有是由于在接受钯类用药病人的现实生活中都再次出现了BRCA机制的趋于稳定。因此对首次量化的第一组织起来开展酶质瘢痕样品的结果能够都有当前病征体内的静止状态。4. 揭示通过BRCA1/2酶质的酶质或知道明病征对于钯类用药恰当来分析PARPi的依旧是现今临床上莫过于行之必要的行为。我们也必须重视近期临床学术研究抽样的应运而生，通过HRR酶质样品和酶质瘢痕样品来反应HRD静止状态可必要分析乳癌病征运用于PARPi的。现今国内外尚无经验证可必要分析PARPi的酶质瘢痕样品试剂盒，但是相应的产品正在紧锣密鼓地开发中都，有基于SNP开展高通量系统性来实现对HRD的审计，也有无论如何通过以酶质特性的高通量系统性为集中力量。必须表明无论运用于何种体系结构来实现HRD样品，终于某种程度亦会经历严格内部设计的回顾性和/或前瞻性临床学术研究的验证。在赶紧抽样的途中都，我们并非只能充当旁观者，探讨诸如HRRm对于分析PARPi的起到值得注意亦会有助于我们好处地了解HRD与PARPi的父子关系。