卒于里是妨碍有机体健康的疾病之一，具有很高复发率、很高残疾率、很高复发率和很高复发率的特性，现已被选为我国村民（众所周知是农村人群）幸存者的首要病因，其里急性心肌梗死卒于里（acute ischemic stroke，AIS）大约占70%。目前AIS的病患法则是在病患小时窗内同步进行静脉溶栓和（或）甲状腺内病患（endovascular therapy，EVT），并针对不同病因采取相应的病患措施，除此以外抗白细胞聚集、抗凝、降血压、降脂和康复病患等，以减低神经功能残疾和加强疾病预后。 目前针对AIS复发早期抗凝病患的随机对照研究显示，多数抗凝本品虽在一定程度上可增大卒于里复发率或减低深静脉血栓构成的安全性，但同时会减低溃疡事件的安全性。在抗凝本品里，哈巴曲班华盛顿邮报的溃疡事件较较少，且未见肝素诱导性白细胞减低（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的华盛顿邮报。鉴于此，哈巴曲班已陆续在我国、长崎、韩国等国家被批准用作AIS病患。 哈巴曲班由长崎科学家在1970年研发，是一种经静脉注射的并不需要凝血酶醇，具有起效短小时、抑制作用小时短、溃疡倾向小、无免疫原性等特性。20世纪80年代初在长崎首次用作病患外周动脉闭塞性疾病，后来被批准用作动脉血栓构成、AIS和抗凝血酶缺乏的血液透析病患者的抗凝病患。2000年，哈巴曲班被美国酒类和药品管理委员会（Food and Drug Administration，FDA）批准用作防治和病患HIT，除此以外需要接受经皮冠状动脉介入病病患者。2005年，哈巴曲班给予里国国家药品监督管理委员会批准用作病患AIS，并且作为二类有效成分列为“十一五”国家很高技术研究发展蓝图（863蓝图）。 尽管如此，目前对哈巴曲班在AIS临床病患里的运用仍普遍存在着产生分歧，且在临床实际里的可用经验相对不足。为促进临床医师极其合理、规范地可用哈巴曲班，北京系统对生物学学会两组织国际上脑甲状腺运用领域的专家学者参阅近年来抗凝病患相关指南与专家学者深思熟虑，全面讲课哈巴曲班相关史料，并结合国际上该药的实际运用情况，编写哈巴曲班病患AIS的里国专家学者深思熟虑。病患可行性的推荐类别和证据低水平根据表1所列的标准加以衡量和分级，由哈巴曲班病患急性心肌梗死卒于里里国专家学者深思熟虑两组的执笔两组起草、表决和订正了分级建议和无类别基于深思熟虑的声明，直至定下深思熟虑。 1 哈巴曲班的抑制作用选择性和医学特性1.1 抑制作用选择性哈巴曲班是一种并不需要的凝血酶醇，对游离的或与失血结合的凝血酶活性均可选择性。该药不依赖于抗凝血酶且不被丝氨酸蛋白酶所降解，可很高度选择性地与凝血酶完全可逆性结合（选择性指数Ki值大约39 nm）并灭活其酶活性，进而选择性由凝血酶里间体或诱导的反应，除此以外蛋白酶构成、凝血遗传物质（Ⅴ遗传物质、Ⅷ遗传物质和ⅩⅢ 遗传物质）活化、蛋白酶C的活化以及白细胞聚集，从而展现其抗凝抑制作用（图1）。此外，哈巴曲班还有抗炎和抗病毒等抗凝以外的生物活性。 1.2 医学特性 哈巴曲班是人工合成的棒状一氧化氮醇，水分子总质量527 Da，是一种低水分子选择性物。该药起效短小时，抑制作用小时短，在具有正常清除率的母体里达到稳态血药浓度的小时仅为1～3 h，且其浓度很高低呈圆形本品药物特异性的关系（输注速率≥40µg·kg-1·min-1），本品清除半衰期为39～51 min，停药后部分活化凝血酶小时（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内才可恢复正常，故临床上可通过APTT风险评估基因表达本品的输注速率]。哈巴曲班的细胞内不受肾功能影响，而是由肝脏的CYP3A4/5氧化酶细胞内，细胞内物为3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉环状，主要通过胆道系统对经粪便排出，故在病患者肝功能不全时应加强风险评估。2 哈巴曲班用药简而言之和药物、征状及防治 2.1 用药简而言之和药物病患复发<48 h的AIS时，哈巴曲班推荐的用药药物和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续静脉内泵入，以适当的液体（推荐生理盐水）稀释，连续用药48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（推荐生理盐水），静脉滴注持续小时≥3 h，连续5 d，总病患小时为7 d。2.2 征状哈巴曲班的征状主要是不同部位的溃疡，其里溃疡性脑梗死的发生率为1.2%，消化道溃疡发生率为0.2%，脑溃疡发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（除此以外荨麻疹、呼吸困难、血压增大等）。 2.3 征状的防治 （1）AIS病患者合并糖尿病、很高血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、肾功能不全时可运用哈巴曲班，合并严重的肝脏疾病或肝功能异常病患者不建议运用，以防止减低溃疡安全性。 （2）哈巴曲班应谨慎与溶栓、抗凝、抗白细胞聚集或降纤本品联合运用，因与上述本品合用可造成溃疡安全性减低，如必须运用时应注意减量，并同步进行严密的临床（溃疡症状）和实验室风险评估（如APTT）。 （3）建议用药最初2 h内风险评估APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以增大溃疡安全性。APTT风险评估应每日同步进行，药物本品调整时应随时同步进行。 3 哈巴曲班在急性心肌梗死卒于里临床病患里的运用3.1哈巴曲班单药病患1997年长崎同步进行的一项多里心、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入了1 1 9 例复发5 d内的大动脉粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）心肌梗死卒于里病患者，哈巴曲班两组给予静脉输注哈巴曲班60 mg/d，持续48 h，然后静脉输注20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照两组则静脉输注山梨醇。研究结果显示，与安慰剂对照两组相比，哈巴曲班两组28 d时的整体病况加强（长崎昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚两组分析显示复发48 h内接受哈巴曲班病病患者的整体病况加强率很高于复发48 h后接受病病患者（66.7% vs 41.4%）；溃疡不良事件在病患两组和安慰剂对照两组里的发生率均较低（1/60和2/59）。该研究首次证实了哈巴曲班病患LAA所致AIS的和安全性。随后韩国、里国的回顾性观察研究也得出了类似结果。近期一项长崎全国的回顾性观察研究华盛顿邮报，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将复发1 d内的动脉粥样硬化性AIS病患者分为哈巴曲班病患两组（2289例）和对照两组（2289例），并同步进行了分析，结果发现哈巴曲班两组与对照两组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），溃疡并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示哈巴曲班尽管可用安全，但对动脉粥样硬化性AIS的早期预后并无额外获益。 一项长崎标准卒于里登记研究回顾性评价了哈巴曲班病患心源性卒于里的有效性和安全性，研究共纳入2529例病患者，分别可用哈巴曲班、肝素和无抗凝病患。结果显示，与无抗凝病患两组相比，哈巴曲班两组有增大里型卒于里（NIHSS 11～22分）病患者的临床严重程度和复发率的趋势，提示哈巴曲班对里型心源性卒于里可能有效。 另外，还有一些研究也证明了哈巴曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性卒于里病患者，样本量较小，且不是标准的随机对照研究，故证据总质量不很高。 迄今为止，哈巴曲班在腔隙性卒于里（小动脉闭塞性）方面的研究不多，一项针对非心源性卒于里的回顾性研究的亚两组分析结果提示，哈巴曲班可在一定程度上促进腔隙性卒于里病患者的神经功能恢复，与LAA亚型病患者相比略优，出院时腔隙性卒于里病患者mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型病患者则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究样本量小、观察小时短，其结论有待更很高总质量的研究进一步验证。 鉴于心肌梗死卒于里是HIT的常见神经系统对并发症之一，有研究者对两项哈巴曲班病患HIT所致AIS的前瞻性研究同步进行了事后分析（960例），将纳入病患者分为哈巴曲班病患两组（767例）和对照两组（193例），其里病患两组接受静脉输注哈巴曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT达到基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照两组相比，哈巴曲班病患两组新发心肌梗死卒于里的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和卒于里相关复发率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著增大，且在病患期间未发生溃疡事件。目前尚缺乏哈巴曲班病患其他原因或不明原因所致心肌梗死卒于里的研究数据[29]。 推荐意见： ①对于动脉粥样硬化性急性心肌梗死卒于里病患者，建议在其复发48 h内启动哈巴曲班病患（强推荐，里等总质量证据）。 ②对于肝素诱导性白细胞减低症所致急性心肌梗死卒于里，建议可选择哈巴曲班作为抗凝病患本品（非肝素类）之一（强推荐，里等总质量证据）。 ③对于轻-里型心源性急性心肌梗死卒于里病患者，可考虑给予哈巴曲班病患[弱（限定条件）推荐，低总质量证据]。 ④对于小动脉闭塞性急性心肌梗死卒于里病患者，可视情形（如为了加强长期预后）可用哈巴曲班病患[弱（限定条件）推荐，低总质量证据]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性心肌梗死卒于里病患者，不建议常规可用哈巴曲班病患（无类别基于深思熟虑的声明）。3.2 哈巴曲班联合用药3.2.1 抗白细胞本品 一项国际上单里心回顾性研究比较了哈巴曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S病患者的早期结局，其里单用阿司匹林两组10 51例，哈巴曲班+阿司匹林联合病患两组434例。单用阿司匹林两组的病患可行性为阿司匹林300 mg/d，联合病患两组的可行性为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①哈巴曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总病患小时≤4周，或②持续哈巴曲班20 mg/d，病患小时≤4周。研究结果显示，单用阿司匹林两组和联合病患两组均未观察到症状性脑溃疡；两两组病患者出院时NIHSS评分均较本两组病患前显著增大；两两组间出院时的NIHSS评分变化（较病患前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型卒于里（NIHSS≤4分）亚两组里，哈巴曲班两组出院时的NIHSS评分较本两组病患前更很高（P =0.002），而阿司匹林两组NIHSS评分则较病患前明显下降（P <0.0 01）。在里型卒于里（NIHS S 5～15分）亚两组里，两两组病患者出院时NIHSS评分均较病患前均显著增大（均P <0.001），两两组间出院时的NIHS S评分变化（较病患前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，哈巴曲班与阿司匹林联合病患里型AIS有效且安全，且与很高药物阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来国际上另一项回顾性研究（502例）则华盛顿邮报了哈巴曲班与双重抗白细胞病患（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循环状心肌梗死卒于里病患者早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其里哈巴曲班的可行性为6 0 mg/d，连续输注2 d，随后每天输注20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT可行性为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究结果显示，与单用DAPT病患两组（467例）比较，哈巴曲班联合DAPT两组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著增大（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有病患者均未出现症状性颅内溃疡，表明哈巴曲班与DAPT短期联合运用对急性轻型后循环状心肌梗死卒于里安全且有效。与之类似，长崎的一项回顾性研究也华盛顿邮报了哈巴曲班与DAPT联合运用病患急性（复发≤48 h）穿支动脉梗死的。在该研究里，病患者被分为哈巴曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）两组和哈巴曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两两组，哈巴曲班的用法为60 mg/d连续可用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d病患；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d病患，以上三种本品总疗程均为7 d。结果显示AAC两组卒于里进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升很高≥2分）发生率显著低于AA两组。另一项长崎的研究则回顾分析了哈巴曲班联合抗白细胞本品病患AIS和TIA的安全性，所有入两组病患者（341例）均接受哈巴曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入两组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始药物为75 mg/d），66%的入两组者在哈巴曲班病患后开始连续静脉注射肝素[里位小时5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种抗白细胞本品的里位持续小时为12 d（2～30 d）。结果显示，入两组病患者里重度、里度和轻度颅外溃疡分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内溃疡发生，研究再次证实了哈巴曲班与抗白细胞本品联合运用的安全性。 推荐意见： ①对于里型心肌梗死卒于里（NIHSS 5～15分）且低溃疡安全性的病患者，建议给予哈巴曲班联合阿司匹林病患[弱（限定条件）推荐，里等总质量证据]。 ②对于急性穿支动脉梗死或后循环状梗死病患者，建议可谨慎选用哈巴曲班联合双重抗白细胞病患（阿司匹林联合氯吡格雷）同步进行病患，但须注意溃疡安全性[弱（限定条件）推荐，低总质量证据]。 3.2.2 静脉溶栓和甲状腺内病患 为了探究哈巴曲班与rt-PA联合运用的安全性和有效性，欧美国家开展了一系列哈巴曲班联合r t-PA病患急性卒于里（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多里心研究。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究，旨在分析哈巴曲班联合静脉注射rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S病患者，责任甲状腺为大脑里动脉M1或M2段、颈内动脉终末端、大脑后动脉P1或P2段近端、椎动脉远端或基底动脉，NIHSS里位数为13分，58例病患者（89%）在rt-PA注射1 h内给予哈巴曲班静脉团注3～5 min（100 μg / k g），随后静脉滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在复发2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否甲状腺再通。该研究里4例病患者发生脑溃疡（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其里3例为症状性溃疡（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例病患者（10%）在复发7 d内幸存者；在2 h风险评估期内，TCD检查显示29例（61%）病患者甲状腺再通，其里19例（40%）为完全再通，10例（21%）为部分再通。该研究结果表明，对颅内动脉近端甲状腺闭塞所致里型AIS，哈巴曲班联合静脉rt-PA溶栓病患安全，且可能较单纯静脉溶栓病患甲状腺再通率更很高。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究，旨在检验哈巴曲班联合静脉rt-PA溶栓病患AIS的有效性和安全性。90例病患者被随机分为单纯rt-PA两组（29例）、rt-PA+低药物哈巴曲班两组（30例）和rt-PA+很高药物哈巴曲班两组（31例）。低药物哈巴曲班病患可行性为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；很高药物哈巴曲班病患可行性为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照两组、低药物两组和很高药物两组的症状性脑溃疡发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低药物、很高药物、低药物+很高药物哈巴曲班两组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三两组哈巴曲班辅助病患优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究结果表明哈巴曲班与rt-PA联合运用安全，并提示rt-PA与哈巴曲班联合用药较单用rt-PA有潜在优势。 美国一项临床Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-动脉病患（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究里，对10例由颅内前后循环状大甲状腺闭塞所致AIS病患者同步进行了标准药物rt-PA静脉溶栓，且在复发6 h内桥接EVT，静脉溶栓期间 哈巴曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究结果显示，9例（90%）病患者甲状腺造影示甲状腺再通（TICI≥2b级），其里7例为完全再通（TICI 3级）；所有病患者无症状性颅内溃疡、全身溃疡或EVT并发症；复发90 d时，6例（60%）病患者的mRS为0～2分，无病患者幸存者。该研究结果提示，对于接受rt-PA静脉溶栓和EVT的AIS病患者，静脉溶栓期间联合哈巴曲班可行，甲状腺再通率较很高且较安全。 在韩国一项研究里，Kim等共纳入302例大甲状腺闭塞8 h内行EVT的病患者，其里182例接受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+哈巴曲班病患，病患可行性为在MT后迅速给予哈巴曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值达到其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅接受MT病患。结果显示，与MT两组相比，MT+哈巴曲班两组在24 h和7 d内甲状腺再闭塞的发生率均显著增大（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两两组之间的并发症（如脑溃疡）发生率则无显著差异，表明MT术后运用哈巴曲班可防止靶动脉再闭塞，且不减低溃疡安全性。 推荐意见： ①对于需要静脉溶栓的急性心肌梗死卒于里病患者，应视其病情严重程度和溃疡安全性等情况，在充分权衡病患所带来的获益和安全性后，于rt-PA注射1 h内给予哈巴曲班病患，首先静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）推荐，里等总质量证据]。 ②对于由颅内大甲状腺闭塞所致急性心肌梗死卒于里病患者，在接受机械取栓或桥接病患（静脉溶栓+机械取栓）时，建议视同①情况，在充分权衡病患所带来的获益和安全性后，于取栓后或静脉溶栓后给予哈巴曲班病患，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）推荐，低总质量证据]。
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